Зокор (табл.п.о. 10 мг N14) Мерк Шарп и Доум Б.В. - Нидерланды

Фармакологическое действие

Гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus.
В организме симвастатин (активное вещество препарата Зокор), являющийся неактивным лактоном, подвергается гидролизу с образованием соответствующего гидроксикислотного производного. Последнее представляет собой основной метаболит, оказывающий ингибирующее воздействие на 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А (ГМГ-КоA) - редуктазу, фермент, катализирующий начальную и ограничивающую скорость стадию биосинтеза холестерина. В результате, как было показано в клинических исследованиях, Зокор снижает содержание общего холестерина в плазме крови, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Зокор вызывает понижение содержания в плазме триглицеридов, а также умеренное повышение содержания липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и, таким образом, уменьшает соотношение ЛПНП/ЛПВП и общий холестерин/ЛПВП.
Активный метаболит симвастатина является специфическим ингибитором ГМГ-КоA-редуктазы, фермента, катализирующего реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоA. Поскольку конверсия ГМГ-КоA в мевалонат представляет собой ранний этап биосинтеза холестерина, считается, что применение Зокора не должно вызывать накопления в организме потенциально токсичных стеролов. Кроме того, ГМГ-КоA легко метаболизируется до ацетил-Co-A, который участвует во многих процессах биосинтеза в организме.
Проводились исследования терапевтического воздействия Зокора на первичную гиперхолестеринемию, при которой назначение диеты оказалось недостаточным. Зокор обладает высокой эффективностью в отношении снижения уровня общего холестерина и ЛПНП в случаях гетерозиготной семейной и несемейной форм гиперхолестеринемии, а также при смешанной гиперлипидемии, когда повышенное содержание холестерина является фактором риска. Заметный эффект достигался в течение 2 недель, максимальный терапевтический эффект - в течение 4-6 недель после начала лечения. Эффект сохранялся при продолжении лечения. При прекращении терапии препаратом Зокор общее содержание холестерина возвращалось к исходному уровню до начала лечения.
В исследовании влияния симвастатина на выживаемость (4S) воздействие терапии Зокором на общую смертность (медиана времени участия пациентов 5,4 года) оценивалось на 4444 пациентах с ИБС при исходном общем холестерине 212-309 мг/дл (5,5-8,0 ммоль/л). В этом многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании Зокор уменьшал риск общей смертности на 30%, смерти от ИБС - на 42%, частоту инфарктов миокарда, подтвержденных в больничных условиях - на 37%. Более того, Зокор снижал на 37% риск необходимости проведения операции по восстановлению коронарного кровотока.
В течение 5.5 лет в Великобритании проводилось многоцентровое плацебо-контролируемое исследование (Исследование Защиты Сердца /HPS/). В исследовании принимали участие 20536 пациентов с ИБС или риском ее развития и уровнем общего холестерина от 3.5 ммоль/л и выше. По результатам исследования установлено, что применение Зокора снижало риск развития инфаркта, инсульта и уменьшало частоту проведения операций по реваскуляризации на 1/3 (после допуска на несоблюдение режима) с сохранением безопасности использования препарата. В исследовании также установлено, что эффективность Зокора не зависела от исходного уровня холестерина, возраста и пола пациентов и от одновременного проведения другой терапии.

Фармакокинетика

Всасывание
После приема внутрь симвастатин абсорбируется из ЖКТ и попадает в системный кровоток.
Распределение
Связывание с белками плазмы составляет 95%.
В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что после приема внутрь симвастатин с высокой избирательностью накапливается в печени, где его концентрация существенно выше, чем в других тканях.
Метаболизм
Симвастатин подвергается эффекту "первого прохождения" через печень.
Концентрация активного метаболита симвастатина в системном кровотоке человека составляет менее 5% от принятой внутрь дозы.
Выведение
Симвастатин выводится с желчью.

Показания

Ишемическая болезнь сердца; препарат показан пациентам:
   – с целью снижения общей смертности;
   – с целью уменьшения риска коронарной смертности и профилактики инфаркта миокарда;
   – с целью снижения риска развития инсульта и преходящих нарушений мозгового кровообращения;
   – с целью снижения вероятности подвергнуться операции по восстановлению коронарного кровотока (аортокоронарное шунтирование и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика);
   – с целью замедления прогрессирования коронарного атеросклероза.
Гиперхолестеринемия:
   – снижение повышенного уровня общего холестерина и холестерин/ЛПНП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, когда применение диетотерапии и других нефармакологических мероприятий не приносило адекватного эффекта. Зокор увеличивает содержание ЛПВП и, таким образом, уменьшает соотношение ЛПНП/ЛПВП и общий холестерин/ЛПВП;
   – снижение повышенного уровня холестерина у пациентов с комбинированной гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией, когда гиперхолестеринемия является фактором риска.

Режим дозирования

Обычно начальная доза составляет 10 мг 1 раз/сут вечером.
При легкой или умеренной гиперхолестеринемии начальная доза составляет 5 мг/сут.
При необходимости применения более высоких доз повышение дозы следует производить, соблюдая 4-недельные интервалы. Максимальная суточная доза - 80 мг.
Если уровень ЛПНП опускается ниже 75 мг/дл (1.94 ммоль/л) или уровень общего холестерина плазмы опускается ниже 140 мг/дл (3.6 ммоль/л), следует уменьшить дозу Зокора.
При ИБС Зокор назначают в начальной дозе 20 мг 1 раз/сут вечером. Коррекцию режима дозирования, в случае необходимости, следует осуществлять так же, как и при гиперхолестеринемии.
У пациентов, получающих циклоспорин, фибраты, ниацин совместно с Зокором, максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг/сут.
Поскольку Зокор выводится почками в небольшом количестве, нет необходимости в изменении дозы у больных с умеренно выраженными нарушениями функции почек. У пациентов с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) следует тщательно оценить целесообразность назначения препарата в дозе, превышающей 10 мг/сут. Если такая доза считается необходимой, следует назначать ее с осторожностью.

Побочное действие

Во время исследований, проводившихся в среднем в течение 5.4 лет, безопасность и переносимость препарата в группах пациентов, получавших Зокор (n=2221) по 20-40 мг/сут и плацебо (n=2223) были сопоставимы.
Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, запор, метеоризм (1% и более); дополнительно сообщалось о случаях возникновения тошноты, диареи, диспепсии, панкреатита, рвоты, гепатита, желтухи; возможно выраженное и устойчивое повышение активности трансаминаз (более, чем в 3 раза превышающее верхний предел нормы), а также ЩФ и ГГТ. Отклонения в показателях функциональных печеночных проб обычно слабо выражены и имеют преходящий характер.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль (0.5-0.9%), головокружение, мышечные судороги, парестезии, периферическая невропатия.
Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, артрит, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, гиперемия кожи, одышка.
Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция.
Прочие: астения (0.5-0.9%), миалгии, анемия, рабдомиолиз, повышение КФК; в редких случаях - миопатия.
Зокор в целом хорошо переносится; в основном отмечались слабовыраженные и преходящие побочные эффекты. Менее 2% больных выбыло из контролируемых клинических исследований в связи с развитием побочных эффектов.

Противопоказания

   – заболевание печени (в активной фазе);
   – стойкое повышение активности трансаминаз неясной этиологии;
   – беременность;
   – лактация (грудное вскармливание);
   – повышенная чувствительность к препарату.

Беременность и лактация

Отмена гиполипидемических средств при беременности не должна оказывать существенного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии. Кроме того, холестерин и другие продукты его биосинтеза играют существенную роль в развитии плода, включая синтез стероидов и клеточных мембран. В связи с тем, что ингибиторы ГМГ-КоA-редуктазы, такие как Зокор, тормозят синтез холестерина и, возможно, других продуктов его биосинтеза, препарат может оказать неблагоприятное воздействие на плод при назначении его беременным женщинам.
Имеется несколько сообщений о врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали при беременности ингибиторы ГМГ-КоA-редуктазы.
Данные о выделении симвастатина или его метаболитов с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения Зокора женщине в период лактации следует учитывать, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, и имеется угроза развития тяжелых неблагоприятных реакций, поэтому кормление грудью не рекомендуется.
Женщины детородного возраста, принимающие Зокор, должны избегать зачатия. Если в процессе лечения Зокором возникает беременность, препарат следует отменить, а сама женщина должна быть предупреждена о возможной опасности для плода.

Особые указания

До начала и во время всего курса терапии Зокором пациент должен находиться на гипохолестериновой диете.
Зокор следует назначать с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.
Во время терапии Зокором возможно развитие транзиторного умеренного (менее, чем в 3 раза) повышения активности трансаминаз, протекающего бессимптомно и не требующего отмены препарата.
Наблюдающееся в период приема Зокора выраженное и устойчивое повышение активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза) при прекращении лечения обычно возвращалось к исходному уровню. Повышение уровня трансаминаз не было связано с желтухой или другой клинической симптоматикой. Некоторые из пациентов, у которых наблюдалось повышение активности трансаминаз, перед началом лечения Зокором имели отклонения в результатах функциональных печеночных проб и/или злоупотребляли алкоголем.
Наличие миопатии следует заподозрить у любого больного с диффузными миалгиями, повышенной мышечной чувствительностью и/или выраженным повышением активности КФК (превышающее в 10 раз верхнюю границу нормы). Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать врачу о проявлении мышечных болей, слабости или повышенной чувствительности мышц. Если отмечается значительное увеличение уровня КФК, или диагностируется или подозревается миопатия, лечение Зокором следует прекратить.
Известно, что риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы повышается при одновременном назначении иммунодепрессивной терапии, включая циклоспорины, а также при сопутствующем лечении производными фиброевой кислоты или гиполипидемическими дозами никотиновой кислоты. Имеются единичные сообщения о развитии тяжелого рабдомиолиза с вторичной острой почечной недостаточностью. Таким образом, необходимо уделять особое внимание риску и преимуществам совместного назначения симвастатина и иммунодепрессивных препаратов, симвастатина и фибратов, симвастатина и гиполипидемических доз никотиновой кислоты.
Ингибиторы ГМГ-КоA-редуктазы и противогрибковые средства, являющиеся производными азола, подавляют образование холестерина на различных этапах его биосинтеза. При необходимости сочетанного применения циклоспорина, противогрибковых препаратов для системного применения и Зокора следует прекратить на этот период терапию симвастатином. При одновременном применении Зокора и противогрибковых препаратов производных азола следует тщательно наблюдать за состоянием больных (возможно развитие слабости, повышение КФК).
Лечение ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы должно быть прервано или прекращено у любого больного с острым, тяжелым состоянием или с подозрением на наличие миопатии или имеющего другой фактор риска, который предрасполагает к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза.
Данные современных долговременных клинических испытаний не содержат информации относительно неблагоприятного воздействия симвастатина на хрусталик глаза человека.
У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время должно определяться до начала терапии, а также достаточно часто в начальный период лечения Зокором для исключения существенных изменений этого показателя. Как только достигается стабильный уровень протромбинового времени, его дальнейшее определение следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для контроля пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. Та же самая процедура должна быть повторена при изменении дозы симвастатина. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия симвастатином не была связана с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени.
У пациентов в возрасте старше 65 лет, получавших Зокор в ходе контролируемых клинических испытаний, эффективность препарата оказалась такой же, как и в популяции в целом, при этом не наблюдалось достоверного увеличения частоты клинических или лабораторных побочных эффектов.
У больных гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых наблюдается полное отсутствие ЛПНП-рецепторов, лечение Зокором, как правило, не дает желаемого клинического результата.
Зокор обладает умеренным эффектом в отношении снижения уровня триглицеридов и не показан в тех случаях, когда гипертриглицеридемия имеет первостепенное значение (например, при I, IV и V типах гиперлипидемии).
Зокор эффективен как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.
Контроль лабораторных показателей
Перед началом лечения всем больным рекомендуется проводить исследование функции печени, которое следует периодически (например, раз в полгода) повторять в ходе 1 года лечения или в течение 1 года после последнего повышения дозы. Пациентам, у которых суточная доза составляет 80 мг, следует проводить исследование 1 раз в 3 мес. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенной активностью трансаминаз. Этим пациентам исследование необходимо в ближайшее время повторить и в последующем проводить его более часто. В тех случаях, когда уровень трансаминаз нарастает, особенно при превышении в 3 раза верхней границы нормы, и имеет устойчивый характер, препарат следует отменить.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность применения препарата в педиатрической практике не установлены. Не рекомендуют назначать препарат детям.

Передозировка

Сообщалось о нескольких случаях передозировки; ни у одного из пациентов не выявлено каких-либо специфических симптомов, последствий не наблюдалось. Максимальная принятая доза - 450 мг.
Лечение: проводят симптоматическую терапию.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами Зокор умеренно потенцирует действие последних.
При одновременном применении Зокора с цитостатиками, итраконазолом, фибратами, высокими дозами никотиновой кислоты повышается риск развития миопатии.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить при температуре не выше 30°C; избегать временного воздействия температур выше 50°C.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.