Акласта (раствор для инфузий 5 мг/100 мл 100 мл № 1 флакон ) Новартис Фарма Штейн АГ Швейцария

Раствор для инфузий прозрачный, бесцветный.

Вспомогательные вещества: маннитол, натрия цитрат, вода д/и.

100 мл - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.

Ингибитор резорбции костной ткани, бисфосфонат.

Золедроновая кислота относится к классу аминобисфосфонатов, действует преимущественно на кость, подавляет активность остеокластов и резорбцию костной ткани.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. После в/в введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в кости и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах ремоделирования костной ткани.

Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС), при этом не исключается возможность других механизмов действия препарата. Продолжительный период действия препарата определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженным сродством к минерализованной костной ткани.

При применении Акласты у больных с постменопаузным остеопорозом (значения Т-критерия минеральной плотности костной ткани шейки бедра менее - 2.5) отмечалось статистически достоверное снижение риска вертебральных переломов на 70% к концу 3 года лечения, а также уменьшение риска развития одного или более новых/повторных переломов и умеренных/тяжелых переломов позвонков на 60-70%. У пациенток с остеопорозом в возрасте 75 лет и старше при лечении Акластой достигалось снижение риска развития вертебральных переломов на 61%.

При лечении Акластой относительный риск развития невертебральных переломов любой локализации, (включая переломы фаланг пальцев и костей лицевой части черепа) снижалось на 33% соответственно. При применении Акласты в течение 3 лет у пациенток с постменопаузным остеопорозом отмечалось увеличение минеральной плотности костной ткани поясничных позвонков, бедренной кости в целом, шейки бедренной кости и дистального отдела лучевой кости в среднем на 6.9%, 6% , 5% и 3.2%, соответственно.

На фоне терапии Акластой в течение 1 года у больных с остеопорозом наблюдалось снижение уровня костного изофермента ЩФ, N-терминального пропептида коллагена I типа (PINP) и β-С- концевых телопептидов крови до пременопаузного уровня. При повторных введениях препарата в течение 3 лет не было отмечено дальнейшего снижения в крови уровня маркеров ремоделирования кости. Применение Акласты в течение 3 лет существенно снижало темпы потери роста у пациенток, а также способствовало повышению физической активности у женщин в постменопаузе с остеопорозом и переломами позвонков.

При лечении Акластой у пациентов с костной болезнью Педжета отмечался статистически достоверный, быстрый и длительный терапевтический ответ, нормализация уровня костного обмена и концентрации ЩФ в плазме крови.

Препарат также высоко эффективен у пациентов, получавших ранее лечение пероральными бисфосфонатами. Установлено, что у большинства больных при применении золедроновой кислоты терапевтический ответ сохраняется на протяжении всего периода лечения (около 2 лет).

Выраженное уменьшение болевого синдрома на 6 месяце после однократного введения Акласты в дозе 5 мг сравнимо с анальгетическим эффектом ризедроната в дозе 30 мг/сут.

У пациентов с постменопаузным остеопорозом и костной болезнью Педжета золедроновая кислота не влияет на качественное состояние нормальной кости, не нарушает процессов костного ремоделирования и минерализации и способствует сохранению нормальной трабекулярной архитектоники кости.

На экспериментальных моделях ускоренной остеорезорбции показано, что золедроновая кислота значительно ингибирует костную резорбцию без нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости, дозозависимо уменьшает активность остеокластов и частоту активации новых очагов ремоделирования как в трабекулярной, так и в кортикальной (Гаверсовой) кости, не вызывая образования волокнистой кости и аберрантной аккумуляции остеоида. За исключением высокого антирезорбтивного действия, влияние золедроновой кислоты на кость сходно с таковым для других бисфосфонатов.

Данные по фармакокинетике получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузий Акласты концентрация золедроновой кислоты в плазме быстро увеличивается, достигая пика в конце инфузий, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% от пика после 4 ч и на менее чем 1% от пика после 24 ч с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от C_max.

Золендроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системного кровотока с T_1/2 0.24 ч (α-фаза) и 1.87 ч (β-фаза) и длительная фаза с конечным T_1/2, составляющим 146 ч (γ-фаза). Быстрое снижение концентрации препарата (α- и β-фазы) в плазме крови возможно связано с быстрым распределением золедроновой кислоты в костной ткани и выведением ее почками. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней.

Золедроновая кислота не подвергается метаболизму, выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество препарата связывается исключительно с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты обратно из костной ткани в системный кровоток и выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5.04±2.5 л/ч и не зависит от дозы, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Показано, что вариабельность плазменного клиренса золедроновой кислоты у одного и того же пациента и у разных пациентов составляет соответственно 36% и 34%. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузий, но не влияет на биодоступность.

Связывание золедроновой кислоты с белками плазмы невысокое (43-55%) и не зависит от ее концентрации.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с КК и составляет 75±33% от клиренса креатинина, составляющего в среднем 84±29 мл/мин (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в исследование.

Небольшое наблюдаемое увеличение биодоступности (30-40%) при нарушении функции почек от легкой до умеренной степени, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, и отсутствие кумуляции препарата при многократном введении независимо от функции почек позволяют считать, что нет необходимости корректировать дозы золедроновой кислоты при легком (КК 50-80 мл/мин) и умеренном (КК 30-50 мл/мин) нарушении функции почек.

— постменопаузный остеопороз (для снижения риска переломов бедренной кости, позвонков и невертебральных переломов, для увеличения минеральной плотности кости);

— костная болезнь Педжета.

Препарат вводят в виде в/в инфузий.

Перед введением Акласты следует обеспечить адекватную гидратацию организма. Это особенно важно для пациентов, получающих терапию диуретиками.

Для лечения постменопаузного остеопороза рекомендуемая доза Акласты составляет 5 мг (1 флакон - 100 мл раствора) в/в 1 раз в год. Если поступление в организм кальция и витамина D с пищей недостаточно, пациенткам с остеопорозом следует дополнительно назначить препараты кальция и витамина D. Длительность применения препарата определяется врачом индивидуально в зависимости от состояния пациентки с постменопаузным остеопорозом.

Для лечения костной болезни Педжета рекомендуется однократное в/в введение препарата в дозе 5 мг. Т.к. костная болезнь Педжета характеризуется высоким уровнем костного обмена, всем пациентам с этим заболеванием рекомендуется принимать суточную норму кальция и витамина D в течение первых 10 дней после введения Акласты.

Повторное лечение Акластой костной болезни Педжета. После первого введения Акласты наблюдается длительный период ремиссии. В настоящее время специальных данных по проведению повторного лечения костной болезни Педжета не имеется. Однако возможность повторного введения Акласты может быть рассмотрена в случае обнаружения у больных рецидива заболевания на основании следующих критериев: отсутствие нормализации уровня сывороточной ЩФ, повышение ее уровня в динамике, а также наличия клинических признаков болезни Педжета, обнаруживаемых при медицинском обследовании спустя 12 месяцев после введения первой дозы Акласты.

Пациентам с нарушениями функции почек при КК > 30 мл/мин не требуется коррекции дозы препарата. Акласту не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК< 30 мл/мин) в связи с отсутствием достаточного клинического опыта применения препарата у этой категории пациентов.

Пациентам с нарушениями функции печени не требуется коррекции дозы препарата.

Поскольку биодоступность, распределение и выведение имеют сходный характер у больных пожилого возраста и более молодых пациентов, пожилым пациентам в возрасте 65 лет и старше не требуется коррекции дозы препарата.

Правила проведения инфузии

При подготовке и проведении инфузий следует соблюдать правила асептики.

Раствор Акласты не следует смешивать или вводить одновременно с любыми другими лекарственными препаратами. Для введения раствора Акласты всегда следует использовать отдельную систему для инфузий. Введение препарата следует проводить с помощью клапанной инфузионной системы, обеспечивающей постоянную скорость инфузии, в течение не менее 15 мин.

После вскрытия флакона раствор химически и физически стабилен в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С.

Раствор Акласты желательно использовать непосредственно после вскрытия флакона. Неиспользованный сразу раствор можно хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С не более 24 ч.

В случае если раствор охлажден, перед введением его следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры.

Наиболее часто отмечались следующие нежелательные реакции длительностью обычно не более 3 дней после введения препарата: лихорадка (18.1%), миалгии (9.4%), гриппоподобный синдром (7.8%), артралгии (6.8%), головная боль (6.5%). Большинство указанных реакций были слабо или умеренно выраженными. При повторном введении препарата пациенткам с постменопаузным остеопорозом выраженность нежелательных реакций значительно уменьшалась.

Оценка частоты развития нежелательных реакций, возможно связанных с применением препарата: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); иногда (> 1/1 000, < 1/100); редко (> 1/10 000, < 1/1 000).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение; иногда - летаргия (часто - при костной болезни Педжета), парестезии, сонливость, головокружение, тремор, синкопальное состояние, вкусовые нарушения.

Со стороны органов чувств: иногда - конъюнктивит, боль в глазах, увеит, вертиго; редко - эписклерит, ирит.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка (только при костной болезни Педжета).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея; иногда - диспепсия (часто - при костной болезни Педжета), боли в животе, сухость во рту, эзофагит.

Дерматологические реакции: иногда - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгии, миалгии; боли в костях, боли в спине и конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда — повышение уровня сывороточного креатинина.

При в/в введении бисфосфонатов, включая золедроновую кислоту, отмечались случаи нарушения функции почек, проявлявшиеся повышением уровня сывороточного креатинина и в редких случаях - острой почечной недостаточностью.

Нарушение функции почек на фоне применения золедроновой кислоты наблюдалось у больных с наличием либо почечной патологии в анамнезе, либо дополнительных факторов риска (например, онкологических заболеваний, сопутствующей химиотерапии, применения нефротоксических препаратов или тяжелой дегидратации). Большинство таких пациентов получали терапию золедроновой кислотой в дозе 4 мг каждые 3-4 недели, однако в ряде случаев нарушение функции почек отмечалось после однократного применения золедроновой кислоты. При терапии Акластой в течение 3 лет у больных постменопаузным остеопорозом частота повышения уровня креатинина крови и развития почечной недостаточности не отличалась от таковой при применении плацебо у пациентов, получавших плацебо. У пациенток, получавших Акласту, несколько чаще наблюдалось преходящее повышение уровня креатинина крови в течение 10 дней после инфузии по сравнению с плацебо (1.8% и 0.8% соответственно).

Со стороны организма в целом: очень часто - лихорадка; иногда - гипокальциемия, гриппоподобный синдром (очень часто - при болезни Педжета), озноб, повышенная утомляемость, астения, боль, общее недомогание, дрожь; иногда - анорексия, периферические отеки, чувство жажды.

Со стороны лабораторных показателей: у пациенток с остеопорозом на фоне применения Акласты в 0.2% случаев отмечалось снижение концентрации кальция (<1.87 ммоль/л) в сыворотке крови, клинических признаков гипокальциемии при этом не наблюдалось. У пациентов с болезнью Педжета приблизительно в 1% случаев обнаруживалась преходящая гипокальциемия, сопровождавшаяся клиническими проявлениями.

Местные реакции: 0.7% - покраснение, отечность и/или болезненность в месте введения.

Прочие: случаи развития остеонекроза (наиболее часто - челюсти) имели место в основном у онкологических пациентов, получающих лечение бисфосфонатами, после экстракции зуба или иных стоматологических манипуляций. У большинства этих пациентов отмечены симптомы местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит. В клинических исследованиях у больных с остеопорозом случай остеонекроза челюсти имел место у 1 пациентки, принимавшей Акласту, и у 2 больных, принимавших плацебо. Во всех 3 случаях отмечалось разрешение процесса.

В одном трехлетнем клиническом исследовании у пациенток с постменопаузным остеопорозом общая частота развития фибрилляции предсердий была низкой и составляла: 2.5% (96 человек из 3862) в группе пациентов, получавших Акласту, и 1.9% (75 из 3852 больных) в группе, получавшей плацебо. Повышение частоты фибрилляции предсердий в сравнении с плацебо, отмеченное в данном иследовании, не было обнаружено в других клинических исследованиях золедроновой кислоты.

— тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию;

— беременность;

— лактация (грудное вскармливание);

— детский и подростковый возраст до 18 лет (т.к безопасность и эффективность применения Акласты у данной категории пациентов не изучались);

— повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам и другим компонентам препарата.

Акласту не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин), т.к. достаточного клинического опыта применения препарата у данной категории пациентов нет.

Препарат Акласта противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Данные по применению золедроновой кислоты у беременных женщин отсутствуют.

В экспериментальных исследованиях показано наличие тератогенного действия у одного из экспериментальных видов грызунов. Потенциальный риск при применении у человека неизвестен.

Пациентам с нарушениями функции печени не требуется коррекции дозы препарата.

Пациентам с нарушениями функции почек при КК > 30 мл/мин не требуется коррекции дозы препарата. Акласту не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК< 30 мл/мин) в связи с отсутствием достаточного клинического опыта применения препарата у этой категории пациентов.

Врачу следует проинформировать пациентов об основных проявлениях гипокальциемии и обеспечить регулярное наблюдение за пациентами, входящими в группу риска.

Перед назначением препарата следует определить уровень креатинина в сыворотке крови.

При наличии гипокальциемии перед началом применения Акласты необходимо провести лечение адекватными дозами кальция и витамина D. Также следует провести терапию других имеющихся нарушений минерального обмена (например, гипопаратиреоза, снижения всасывания кальция в кишечнике) и обеспечить регулярное наблюдение за пациентами с гипокальциемией.

Для снижения частоты нежелательных реакций, отмечавшихся в течение 3 дней после введения препарата, можно назначить парацетамол или ибупрофен сразу после инфузии Акласты.

Несмотря на то, что золедроновая кислота является действующим веществом как Акласты, так и Зометы (препарат применяется для лечения онкологических пациентов), данные лекарственные средства не являются взаимозаменяемыми.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Данных об отрицательном влиянии препарата на способность управлять автотранспортом и осуществлять работу с механизмами нет.

До настоящего времени о случаях передозировки Акласты не сообщалось.

В случае передозировки препарата, приведшей к гипокальциемии и сопровождающейся клиническими симптомами (онемение, ощущение покалывания, мышечные судороги и подергивания), показан прием препаратов кальция внутрь и/или инфузия раствора кальция глюконата.

Специальных исследований по изучению взаимодействия золедроновой кислоты с другими лекарственными препаратами не проводилось. Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и не влияет на изоферменты цитохрома P₄₅₀ in vitro.

Золедроновая кислота характеризуется невысокой степенью связывания с белками плазмы (43-55%); взаимодействие вследствие вытеснения препаратов с высокой степенью связывания с белками из мест связывания маловероятно.

Золедроновая кислота выводится почками. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Акласты с препаратами, которые способны оказывать значимое влияние на функцию почек (например, с аминогликозидами или диуретиками, вызывающими дегидратацию).

Фармацевтическое взаимодействие

Раствор Акласты нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими ионы кальция (например, в одной системе для в/в капельного введения).

Препарат отпускается по рецепту.

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. После вскрытия флакона раствор стабилен при температуре 2°-8°С в течение 24 ч. Срок годности - 3 года.