Фармакологическое действие
Гиполипидемическое средство из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А в мевалоновую кислоту, являющуюся предшественником стеролов, включая холестерин. ТГ и холестерин в печени включаются в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму и транспортируются в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП и катаболизируются путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме за счет угнетения ГМГ-КоА редуктазы, синтеза холестерина в печени и увеличения числа "печеночных" рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества ЛПНП частиц. Снижает уровень ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами. Снижает уровень общего холестерина на 30-46%, ЛПНП - на 41-61%, аполипопротеина В - на 34-50% и ТГ -на 14-33%; вызывает повышение уровня холестерина-ЛПВП (липопротеинов высокой плотности) и аполипопротеина А. Не оказывает канцерогенного, мутагенного или кластогенного действия. Снижает уровень ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, резистентной к терапии др. гиполипидемическими препаратами.
Фармакокинетика
Абсорбция - высокая. TCmax - 1-2 ч, Cmax у женщин выше на 20%, AUC - ниже на 10%, Cmax у больных алкогольным циррозом печени в 16 раз, AUC - в 11 раз выше нормы. Пища несколько снижает скорость и длительность абсорбции препарата (на 25% и 9% соответственно), однако снижение холестерина ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина без пищи. Концентрация аторвастатина при применении в вечернее время ниже, чем в утреннее (приблизительно на 30%). Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата. Биодоступность - 12%, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА редуктазы - 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и при "первом прохождении" через печень. Средний объем распределения - 565 л, связь с белками плазмы - 98%. Метаболизируется преимущественно в печени под действием цитохрома Р450 ЗА4 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто-и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления). In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Выводится с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). T1/2 - 14 ч. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА редуктазы сохраняется около 20-30 ч, благодаря наличию активных метаболитов. Менее 2% от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче. Не подвергается гемодиализу.
Показания
Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия, по Фредериксону тип IIa), комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (по Фредериксону типы IIЬ и III), дисбеталипопротеинемия (по Фредериксону тип III) (в качестве дополнения к диете), семейная эндогенная гипертриглицеридемия (по Фредериксону тип IV), резистентная к диетическим методам лечения. Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия (в качестве дополнения к гиполипидемической терапии, в к т.ч. аутогемотрансфузии очищенной от ЛПНП крови).
Режим дозирования
Внутрь, принимать в любое время дня, независимо от приема пищи. Начальная доза - 10 мг 1 раз в сутки. Изменять дозу следует с интервалом не менее 4 нед. Максимальная суточная доза - 80 мг в 1 прием. При первичной гиперхолестеринемии и комбинированной (смешанной) гиперлипидемии назначают по 10 мг 1 раз в день. Эффект проявляется в течение 2 нед, максимальный эффект наблюдается в течение 4 нед. При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии назначают по 80 мг 1 раз в сутки (снижение содержания ЛПНП на 18%-45%). Перед началом терапии больному необходимо назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен соблюдать во время лечения.
Побочное действие
Диспепсия, гастралгия, тошнота, диарея, запоры, метеоризм; головная боль, астенический синдром, бессонница; миалгия. Редко - ангионевротический отек, судороги мышц, миозит, миопатия; парестезии, периферическая нейропатия; панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, анорексия, рвота; алопеция, зуд, сыпь; снижение потенции, гипергликемия, гипогликемия, повышение сывороточной КФК, аллергические реакции (включая анафилаксию и крапивницу), артралгии, буллезная сыпь (мультиформная экссудативная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), рабдомиолиз и вторичная почечная недостаточность, обусловленная миоглобинурией.
Противопоказания
Гиперчувствительность, хронический активный гепатит, цирроз печени любой этиологии, повышение активности "печеночных" трансаминаз (более чем в 3 раза) неясного генеза, беременность, период лактации; женщины репродуктивного возраста, не применяющие адекватных мер контрацепции. С осторожностью - алкоголизм, заболевания печени в анамнезе.
Особые указания
Аторвастатин может вызвать повышение показателей сывороточной КФК, что следует принимать во внимание при дифференциальной диагностике загрудинных болей. Необходимо регулярно контролировать показатели функции печени перед началом лечения, через 6 нед и 12 нед после начала применения препарата или после увеличения дозы, а также периодически во время всего периода применения (до полной нормализации состояния пациентов, у которых уровни трансаминаз превышают нормальные). Повышение показателей "печеночных" трансаминаз наблюдается в основном в первые 3 мес применения препарата. Рекомендуется отменить препарат или снизить дозу при повышении показателей АСТ и АЛТ более, чем в 3 раза. Следует временно прекратить применение аторвастатина при развитии клинической симптоматики, предполагающей наличие острой миопатии, или при наличии факторов, предрасполагающих к развитию острой почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (тяжелые инфекции, гипотония, травматичные оперативные вмешательства, травма, метаболические, эндокринные или выраженные электролитные нарушения). Больных необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции. У детей опыт применения аторвастатина в дозе 80 мг/сут ограничен.
Лекарственное взаимодействие
Гиполипидемический эффект комбинации с колестирамином превосходит таковой для каждого препарата в отдельности. Антациды - снижают концентрацию на 35% (влияние на содержание холестерина ЛПНП не меняется). Увеличивает концентрацию на 20% (при назначении с аторвастатином в дозе 80 мг/сут) пероральных контрацептивов, содержащих норэтиндрон и этинилэстрадиол; дигоксина. При одновременном назначении циклоспорина, фибратов, эритромицина, кларитромицина, иммунодепрессивных, противогрибковых препаратов (относящихся к азолам) и никотинамида концентрация аторвастатина в плазме (и риск возникновения миопатии) повышается.
